【中科院之聲】告別劇毒光氣，科研人員找到綠色羰基合成新路徑 | 科技前線
含氮羰基化合物（異氰酸酯及其衍生脲類化合物等）在新材料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域用途廣泛。目前，工業(yè)上主要采用光氣法制備含氮羰基化合物。然而，這一方法中不僅光氣有劇毒，還會(huì)副產(chǎn)大量腐蝕性的鹽酸。因此，擺脫光氣來生產(chǎn)含氮羰基化合物是綠色化學(xué)的一項(xiàng)重要目標(biāo)。
中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所何林團(tuán)隊(duì)等避開劇毒光氣，以CO、CO2作為羰源，原創(chuàng)性地提出同步胺識(shí)別策略，破解了相似屬性胺不易區(qū)分的關(guān)鍵難題，成功實(shí)現(xiàn)了催化胺羰化合成非對(duì)稱脲。相關(guān)研究成果發(fā)表于《科學(xué)》。
光氣法難以識(shí)別胺
作為重要的一類含氮羰基化合物，非對(duì)稱脲類化合物可以與蛋白形成多個(gè)穩(wěn)定的氫鍵，含脲官能團(tuán)的藥物與靶點(diǎn)相互作用具有獨(dú)特的生物活性，在藥物發(fā)展和藥物化學(xué)領(lǐng)域具有重要作用。
非對(duì)稱脲的結(jié)構(gòu)中連接在同一羰基位點(diǎn)的含氮片段不同，在構(gòu)筑這樣獨(dú)特結(jié)構(gòu)的過程中，如何精準(zhǔn)識(shí)別具有微小差異的胺分子組合極具挑戰(zhàn)。
傳統(tǒng)的光氣法難以區(qū)分這一微小差異，采用分步組裝的辦法，可以在CO與氯氣反應(yīng)生成光氣后利用一種胺與光氣發(fā)生反應(yīng)，生成所需的異氰酸酯中間體/酰氯，再由異氰酸酯/酰氯與另一種胺后續(xù)反應(yīng)生成非對(duì)稱脲。
同步胺識(shí)別解難題
催化胺氧化羰化是生產(chǎn)脲的最直接路線，但采用兩種不同胺作為底物時(shí)，對(duì)稱脲與非對(duì)稱脲會(huì)同時(shí)生成，使得選擇性難以調(diào)控。
針對(duì)這一挑戰(zhàn)，科研人員提出了同步胺識(shí)別策略：利用位阻效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)鈷中心識(shí)別一級(jí)胺/氨氣發(fā)生親核羰化生成金屬-?；?；利用氧化還原性，實(shí)現(xiàn)銅中心識(shí)別二級(jí)胺優(yōu)先發(fā)生電子轉(zhuǎn)移生成自由基。
由此，在胺催化羰化這一個(gè)轉(zhuǎn)化中融入親核羰化與自由基羰化兩種模式，確保羰基兩側(cè)精準(zhǔn)引入兩種不同的胺片段，形成非對(duì)稱脲獨(dú)特反應(yīng)窗口。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NH3也可以發(fā)生催化羰化活化，與二級(jí)胺反應(yīng)制備相應(yīng)的非對(duì)稱脲。一個(gè)分子含有一級(jí)胺與二級(jí)胺時(shí)也能發(fā)生分子內(nèi)識(shí)別，從而形成環(huán)化的非對(duì)稱脲。近百個(gè)組合實(shí)例均產(chǎn)生了具有優(yōu)勢的非對(duì)稱產(chǎn)物，進(jìn)一步證實(shí)了在胺識(shí)別羰化這一過程中獨(dú)特的反應(yīng)機(jī)制。
▲光氣法分步合成與催化羰基化合成非對(duì)稱脲；同步識(shí)別策略一步合成非對(duì)稱脲。
全新羰化模式用途廣
這種全新的羰化模式不僅適用于烷基胺，還適用于各種芳香胺和鹵代胺。研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了一種電熱催化耦合過程，利用電化學(xué)方法將CO2還原為CO，然后進(jìn)行銅/鈷熱催化氧化羰基化反應(yīng)，生成非對(duì)稱脲，化學(xué)選擇性高達(dá)93%。實(shí)驗(yàn)表明，接力反應(yīng)性能與直接采用CO路線相當(dāng)。
利用非光氣路線的胺催化羰基化轉(zhuǎn)化，可完成一些小分子成藥的直接合成，比如用于治療精神分裂癥和躁狂抑郁癥的藥物卡利拉嗪。無需光氣，便可從CO出發(fā)與相應(yīng)的胺反應(yīng)得到89%的目標(biāo)產(chǎn)物。
▲從一氧化碳/二氧化碳出發(fā)合成非對(duì)稱脲；小分子成藥非光氣路線合成。
該研究為非對(duì)稱脲提供了更為綠色、安全的制備路線，為含氮羰基化合物的非光氣流程再造奠定科學(xué)基礎(chǔ)，也為藥物合成等工業(yè)領(lǐng)域創(chuàng)造全新機(jī)遇。來源：中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所
